An drugatailidimídathghairmeadh sna 1960í toisc go raibh sé ina chúis le lochtanna millteach i leanaí nuabheirthe, ach ag an am céanna úsáideadh go forleathan é chun scléaróis iolrach agus ailsí fola eile a chóireáil, agus is féidir leis, lena ghaolta ceimiceacha, scriosadh ceallach dhá phróitéin ar leith atá ina mbaill de a chur chun cinn. teaghlach de phróitéiní traidisiúnta “saor ó dhrugaí” (fachtóirí trascríobh) a bhfuil patrún móilíneach sonrach acu, móitíf méaróg since C2H2.

I staidéar le déanaí a foilsíodh san iris idirnáisiúnta Science, d'aimsigh eolaithe ó Institiúid MIT Boulder agus institiúidí eile go bhféadfadh thalidomide agus drugaí gaolmhara pointe tosaigh a sholáthar do thaighdeoirí chun cineál nua cumaisc frith-ailse a fhorbairt a bhfuiltear ag súil go ndíreoidh sé thart ar 800. fachtóirí trascríobh a roinneann an mhóitíf chéanna. Ceanglaíonn fachtóirí trascríobh le DNA agus comhordaíonn siad léiriú na ngéinte iolracha, a bhaineann go sonrach le cineálacha cille nó fíocháin áirithe; tá baint ag na próitéiní seo le go leor ailsí nuair a théann siad as an áireamh, ach tá sé faighte amach ag taighdeoirí go bhféadfadh sé a bheith deacair iad a dhíriú ar fhorbairt drugaí mar is minic a chailleann fachtóirí trascríobh na suíomhanna ina dtagann móilíní drugaí i dteagmháil dhíreach leo.

Is féidir le Thalidomide agus a ghaolta ceimiceach pomalidomide agus lenalidomide ionsaí go hindíreach ar a gcuid spriocanna trí liostú próitéin ar a dtugtar cereblon - dhá fhachtóir trascríobh a bhfuil C2H2 ZF: IKZF1 agus IKZF3. Is móilín sonrach é Cereblon ar a dtugtar E3 ubiquitin ligase agus is féidir leis próitéiní sonracha a lipéadú le haghaidh díghrádaithe ag an gcóras imshruthaithe ceallacha. In éagmais thalidomide agus a ghaolta, déanann cereblon neamhaird ar IKZF1 agus IKZF3; ina láithreacht, cuireann sé aitheantas na bhfachtóirí trascríobh seo chun cinn agus a lipéadú le haghaidh próiseála.

Ról nua le haghaidhseoársadruga

Tá an genome daonna in ann thart ar 800 fachtóir trascríobh a ionchódú, mar shampla IKZF1 agus IKZF3, atá in ann sócháin áirithe a fhulaingt sa mhóitíf C2H2 ZF; Is féidir le sainfhachtóirí a shainaithint a d'fhéadfadh cabhrú le forbairt drugaí cabhrú le taighdeoirí fáil amach an bhfuil fachtóirí trascríobh eile i mbaol drugaí cosúil le thalidomide. Má bhí aon druga cosúil le thalidomide i láthair, d'fhéadfadh na taighdeoirí a chinneadh an beacht C2H2 airíonna ZF breathnaíodh le cereblon próitéin, a scagadh ansin le haghaidh cumastailidimíd, pomalidomide agus lenalidomide chun díghrádú 6,572 leagan sonrach móitíf C2H2 ZF i múnlaí ceallacha a spreagadh. Ar deireadh, d'aithin na taighdeoirí sé phróitéin ina bhfuil C2H2 ZF a thiocfadh íogair do na drugaí seo, ceithre cinn acu nár measadh roimhe seo mar spriocanna do thalidomide agus dá ghaolta.

Ansin rinne na taighdeoirí tréithriú feidhmiúil agus struchtúrach IKZF1 agus IKZF3 chun tuiscint níos fearr a fháil ar na meicníochtaí idirghníomhaíochta idir na fachtóirí trascríobh, an cheirbrón agus a dtalidomide. Ina theannta sin, reáchtáil siad freisin 4,661 samhlacha sócháin ríomhaireachta féachaint an bhféadfaí fachtóirí trascríobh eile a thuar go duga le cereblon i láthair an druga. Thug na taighdeoirí le fios gur cheart do dhrugaí atá modhnaithe go cuí cosúil le tailídimíd a spreagadh le ceirbreach chun isfhoirmeacha sonracha den fhachtóir trascríobh C2H2 ZF a chlibeáil chun é a athúsáid.